Articles

trooppisten sademetsien luonnontuotteiden kehittyvä rooli uusien Lääkejohtimien täydentävänä lähteenä

Mainos

nykyaikaiset lähestymistavat luonnontuotteista saatavien lääkkeiden löytämiseen

uusien teknologioiden tulo massaspektrometrian, NMR: n ja muiden spektroskooppisten tekniikoiden, bimolekulaaristen kohde-tai solupohjaisten seulontojen, varhaisen hitin luonnehdinnan ja laskentamenetelmien hyödyntämisen piiriin on parantanut luonnontuotteiden vaikutusta HTS: ään perustuvassa huumelöytö. Luonnontuoteuutteet sisältävät usein suuren määrän aineosia, jotka koostuvat niistä, joita on vaikea erottaa. Puhtaiden yhdisteiden yksiselitteiset rakenteet voidaan määrittää tavanomaisten tekniikoiden, kuten ultraviolettiabsorptiospektroskopian (UV), IR: n, MS: n ja NMR: n yhdistelmällä. Harvoissa tapauksissa, joissa absoluuttisen konfiguraation määrittämisessä on vaikeuksia, käytetään yksikiteistä Röntgensädeanalyysia. Perinteiset erotustekniikat ovat aikaa vieviä ja väsyttäviä. Tehokkaan spektroskooppisen tekniikan, kuten HPLC-FTIR, suoraa yhdysmerkkiä voidaan käyttää tukemaan dereplikaatioprosessia . HPLC-FTIR: ää on käytetty seosten pääaineosien funktionaalisten ryhmien havaitsemiseen, mutta sitä ei ole käytetty laajalti yhteensopivuuden rajoitusten vuoksi; toisin sanoen on saatu aikaan optimaalinen erottaminen ja riittävä havaitseminen .

yksi uusista tekniikoista luonnontuotteista löydettävissä lääkkeissä on kapillaarielektroforeesin (CE) käyttö seulontaohjelmassa, jonka kehittivät ensin Cetek Corporation ja Cubist. Määritysmenetelmällä voidaan tunnistaa aktiiviset luonnontuoteyhdisteet / – uutteet ja havaita kaikki muutokset proteiinissa, kun ligandi sitoutuu siihen konformaatio-ja pintavarausmuutosten vuoksi. CE-tekniikalla voidaan erottaa heikot ja vahvat sitovat yhdisteet uutteissa ennen niiden pitoisuuden määrittämistä . Tätä teknologiaa on sovellettu cetekin sisäisessä huumeiden löytöohjelmassa uusien luonnontuoteyhdisteiden löytämisessä, jotka estävät syöpätavoitetta, HSP90: tä, molekylaarista esiliinaa, joka vastaa proteiinien oikeanlaisesta taittumisesta ja stabiiliudesta . Toinen mielenkiintoinen esimerkki, joka äskettäin raportoitu Wang, et al.osoitti, että CE-menetelmää yhdessä nestekromatografia-tandem-massaspektrometrian (LC-MS/MS) kanssa on onnistuneesti sovellettu kasviuutteiden seulonnassa, onnistuneesti tunnistettu luonnollinen yhdiste nimeltä baicalin Radix scutellariaeas Uusi proteiinikinaasi-inhibiittori . Toisessa erillisessä tutkimuksessa Zhao ja Chen kehittivät yksinkertaisen ja tehokkaan neuraminidaasi-immobilisoidun kapillaarisen mikroreaktorin, joka on facbricated glutaarialdehydin ristisilloitustekniikalla neuraminidaasin estäjien seulomiseksi perinteisistä kiinalaisista lääkkeistä. Kuusi kahdeksastatoista luonnontuotteesta, mukaan lukien bavachinin, bavachinin, baicaleinin, baicalinin, krysinin ja vitexin, on todettu tehokkaina inhibiittoreina seulonnasta. Joitakin CE: n tärkeitä näkökohtia, jotka ansaitsevat tunnustusta tässä luvussa, ovat sen helppokäyttöisyys, monipuolisuus ja korkean resoluution erotuskomponentit, korkea erotustehokkuus ja Vähäinen näytteen ja reagenssin kulutus.

Flow injection analysis-NMR (FIA-NMR) käsittää näytteen, joka ruiskutetaan pistokkeena nestevirtaan ja pyyhkäistään sitten NMR-ilmaisinkelaan. FIA-NMR: ssä liikkuvaa faasia käytetään hydraulisena työntöliuottimena, joka siirtää ruiskutetun näytteen injektoriportista NMR-virtauskennoon. Liuotinpiikkien sijainnin määrittämiseen käytettävä scout-skannaus saadaan spektrometrillä, kun pumppu pysähtyy. Lopuksi liuotinpumppuun lähetetään signaali, jotta vanha näyte NMR-virtauskennosta voidaan huuhdella pois . HPLC-NMR-MS on uusi ja kehittynein spektrometrinen menetelmä, jota käytetään luonnontuoteuutteiden replikoinnissa . Huolimatta tehokkaimmasta menetelmästä edellä mainitun yhdysmenetelmän etuna on MS-tietojen sovittaminen NMR-spektriin. Lisäksi funktionaalisten ryhmien tiedot (esim., hydroksyyli-ja aminoosuudet), joita HPLC-NMR toimittaa, tunnistetaan helposti MS-tekniikoilla. Korkeampien kenttämagneettien ja kryokoettimien tulo oli osoittautunut HPLC-NMR: ksi vahvaksi ja tehokkaaksi spektroskooppiseksi instrumentiksi, jota käytettiin raakauutteisiin (NMR ja UV-profiili PDA HPLC-tunnistuksesta). Luonnontuotteiden profilointiherkkyys ja de-replikaatio ovat parantuneet merkittävästi, koska niissä on käytetty korkeampia kenttämagneetteja sekä mikrokäämin HPLC-NMR ja kapillaari-NMR (CapNMR) viimeaikainen kehitys, jonka ansiosta on voitu tutkia pienempiä 40-120 µL: n näytemääriä . Mikrokäämi HPLC-NMR soveltuu parhaiten online-HPLC-NMR: ään, jossa käytetään virtaus -, pysäytysvirtaus-tai aikavaimennuskokeita suurempina pitoisuuksina esiintyvien komponenttien erottamiseen ja analysoidaan sama, kun taas kapillaari-NMR käyttää deuteroimattomia liuottimia off-line-HPLC-erotuksessa, mikä tarjoaa laajan valikoiman liuottimia alhaisin kustannuksin. Eristetyt yhdisteet liuotetaan uudelleen deuteroituihin liuottimiin ja injektoidaan sen jälkeen CapNMR-virtausmittariin käyttäen noin 6 µL: n tilavuuksia 1h-NMR-spektrillä, joka saadaan 2-30 µg: n suuruisille näytemäärille, mikä lisää herkkyyttä uusien matalan tason sekundaarimetaboliittien luokittelua varten .

edellä mainittujen lisäksi 1D-ja 2D-NMR-spektreistä saadut tiedot riittävät yhdisteiden luokitteluun sen lisäksi, että uutteen aineosista esitetään ”hifi” – tilannekuva, jolloin saadaan tietoa, joka pohjustaa rationaalisia päätöksiä ylimmästä fraktiomenetelmästä tai jatkaa eristämistä. Tätä lähestymistapaa on käytetty monissa viimeaikaisissa julkaisuissa .HPLC-NMR: n tekniikka ja hyödyntäminen luonnontuotteiden tunnistuksessa/luokittelussa on hyvin tunnustettu kirjallisuudessa, mutta sen käyttötarkoitukset ovat pääasiassa koskeneet vain kasvien kemiallista profilointia . Useissa HPLC-NMR-moodeissa (enimmäkseen on-flow-ja stop-flow-moodeissa) yhdistyy kromatografian erotuskyky, joka on yhteydessä NMR: n tarjoamaan rakenteelliseen ymmärrykseen. Reduktionistisella lähestymistavalla ei ole juurikaan onnistuttu löytämään tehokkaita lääkkeitä monimutkaisten sairauksien, kuten syövän, aineenvaihdunnan, sydän-ja verisuonitautien ja neurologisten sairauksien hoitoon. Yhden kohteen lääkkeet eivät välttämättä aina aiheuta toivottua vaikutusta koko biologiseen järjestelmään, vaikka ne onnistuisivatkin estämään tai aktivoimaan tietyn kohteen.Pelkistävän tai monokohteisen lähestymistavan käytölle huumeiden keksimisessä on rajoituksia. Lähestymistapa tuottaa vain rajallisen ymmärryksen systeemisten sairauksien, kuten syöpien, sydän-ja verisuonitautien ja neurodegeneratiivisten häiriöiden monimutkaisesta patogeneesistä ja monikohteisista patologioista. On vaikea yksilöidä asianmukaisia toimia, joilla pyritään kohdistamaan tällaisia monimutkaisia ongelmia. Luotipohjainen tai monokohteinen lääkeinterventio ei voi tehokkaasti torjua systeemisten sairauksien monimutkaisia patologioita, koska niitä säätelevät monimutkaiset biologiset verkostot ja niiden eteneminen riippuu geneettisten ja ympäristöön liittyvien haasteiden monista vaiheista. Viime aikoina on kasvava kiinnostus käyttää innovatiivisia lähestymistapoja huumeiden löytämiseen luonnontuotteista verkostofarmakologian avulla, joka yhdistää järjestelmäbiologian ja farmakologian . Verkostofarmakologian integroitu monitieteinen käsite useista tavoitteista, monivaikutuksista ja monimutkaisista sairauksista on rikastuttanut ymmärrystämme systeemisten sairauksien monimutkaisesta patogeneesistä ja monikohteisista patologioista ja vähentänyt vaikeutta tunnistaa merkityksellisiä toimenpiteitä tällaisten kompleksisuuksien kohdentamiseksi. Systeemibiologian ”- omic ” – teknologioita on nyt käytetty laajalti ihmisten sairauksien ja lääkeaineiden useiden kohteiden ja verkoston korreloimiseen ja selventämiseen . Verkostofarmakologian käsite on erityisen hyödyllinen käännettäessä ja tulkittaessa tarkasti rohdosvalmisteiden terapeuttisia vaikutuksia nykyaikaisiin biokemiallisiin ja biologisiin merkityksiin. Rohdosvalmisteet voivat toimia arvokkaina resursseina verkostomaisessa monikohteisessa lääkekehityksessä. Verkostofarmakologian käsite on erityisen hyödyllinen käännettäessä ja tulkittaessa tarkasti rohdosvalmisteiden terapeuttisia vaikutuksia nykyaikaisiin biokemiallisiin ja biologisiin merkityksiin. Yrttiuutteiden monikohteisten lääkkeiden tehokkuutta kehitetään sen jälkeen, kun tunnistetaan niiden tärkeimmät bioaktiiviset komponentit ja kehitetään kokonaan uusi monikomponenttiformulaatio, joka koostuu tärkeimmistä bioaktiivisista komponenteista synergistisen ja optimaalisen yhdistelmän saavuttamiseksi .

luonnollisten tuotteiden kemian ja metabolomiikan lähestymistapojen yhdistäminen huumeiden keksimisessä on uusi strategia uusien lääkkeiden löytämiseksi. Tieteellisessä kirjallisuudessa on vain vähän raportteja, joissa käsitellään klassisen luonnontuotekemian lähestymistapojen yhtenäisyyttä metabolomiikan kanssa uusien bioaktiivisten luonnontuotteiden tunnistamiseksi. Nämä ovat yleensä keskittyneet kasvien tutkimiseen . Bioaktiivisten luonnontuotteiden tunnistaminen kasveista on edelleen monitahoinen tehtävä niiden suuren kemiallisen monimuotoisuuden ja monimutkaisuuden vuoksi. Mittaamalla kasvin eri uutteiden tai fraktioiden metabolomia ja yhdistämällä nämä tiedot sen vastaavaan biologiseen aktiivisuuteen voidaan mahdollisesti määrittää esitettyyn aktiivisuuteen liittyviin yhdisteisiin liittyvät signaalit. Systeemibiologia on lupaavin osa-alue, joka kattaa genomiikan jälkeisen vallankumouksen työkalut, kuten transkriptiot omics, proteomics, glykomics ja fluksomics, joiden tarkoituksena on luonnehtia kaikkia geeni-ja solutuotteita sisältäen täysin mRNA: n, proteiinit, glykaanirakenteet ja aineenvaihduntatuotteet. Metabolomiikka pyrkii muodostamaan tasapainoisia havaintoja käyttäen hyvin toistettavissa olevia välineitä, joita seuraa tietojen analysointi käytettävissä olevien tietojen korrelaatioiden löytämiseksi. Eliön kaikkien pienimolekyylisten metaboliittien profilointi ei ole mahdollista, ja siksi tällä kehittyvällä metabolomiikan alalla yhdistyvät analyyttinen kemia, biokemia ja laskennallinen biologia, mikä mahdollistaa tuhansien metaboliittien analysoinnin missä tahansa biologisessa järjestelmässä. Tärkeimmät analyyttiset alustat ovat massaspektrometria kaasukromatografialla (MS-GC), nestekromatografialla (LC) tai kapillaarielektroforeesilla (CE) ja NMR-spektroskopialla. Tasapainoista uuttomenetelmää, jolla saadaan tehokkaasti kaikki primaariset ja sekundaariset metaboliitit kudoksista ja kehon nesteistä, käytetään niiden saamiseksi luonnollisessa muodossa ennen analyysia käytetyistä liuottimista. Metaboliitin louhinta menettelyt ovat monimutkaisempia ja monimutkainen, koska monipuolinen luonto pienten molekyylien läsnä ja koska ei ole saatavilla yhden analyyttinen tekniikka ja alusta, joka auttaa analysointi kaikki metaboliitit samanaikaisesti. Useita erottaminen tekniikoita ja menetelmiä on sovellettava saavuttaa täydellinen analyysi metaboliitteja . Samanaikainen analyysi satoja yhdisteitä saavutetaan eri työkaluja tietotekniikka, joka poimii tietoa tiedoista, poistamalla Taustamelun, havaitseminen ja integrointi piikit koko suuria tietojoukkoja ja normalisoimalla ja muuttamalla tuloksena datamatriisit ennen mitään tilastollista analyysiä . Metabolomiikalla on rajoitettu mahdollisuus tunnistaa signaalit kemiallisesta luonteesta. Noin 60-80% kaikista havaituista yhdisteistä on tuntemattomia vielä nykyäänkin, ja metabolinen kurinalaisuus on luonut suuren massan spektristä NMR-kirjastoa tämän ongelman ratkaisemiseksi. Nämä tuntemattomat sekundaarimetaboliittirakenteet voivat olla yksi luonnontuotteiden löytämättömistä resursseista, sormenjäljet, jalkapainatus, profilointi tai kohdeanalyysit ovat yleisiä termejä, joita tällä alalla käytetään. Sormenjälkien ottamisella pyritään ottamaan eliöstä ”tilannekuva”, jossa signaaleja ei välttämättä voida käyttää tiettyjen metaboliittien havaitsemiseen/tunnistamiseen ja joka riippuu voimakkaasti käytetystä tekniikasta. Signaalit osoitetaan aineenvaihduntatuotteelle sen luonteesta riippumatta, että se on tunnettu tai uusi yhdiste. Termin target-analyysi pyrkii määrittämään ja kvantifioimaan tietyn tärkeän metaboliitin .

mikroarray on äskettäin kehitetty uusi teknologia, joka on antanut tiedeyhteisölle kyvyn ymmärtää elämän kasvua ja kehitystä korostavia perusnäkökohtia sekä tutkia ihmiskehon toiminnassa esiintyvien poikkeamien geneettisiä syitä.DNA microarray-tekniikalla voidaan analysoida ja vertailla DNA: n tai proteiinin muutoksia. Epänormaalin yksilön kromosomimuutos voidaan tunnistaa, kun tämän yksilön DNA: ta verrataan terveen yksilön DNA: han (kontrolliin). Se on erittäin tarkka ja hyödyllinen, koska se pystyy havaitsemaan paljon pienempiä muutoksia verrattuna tavanomaiseen karyotyping-tekniikkaan. Tämä pätevä tekniikka auttoi meitä ymmärtämään elämän kasvua ja kehitystä korostavia perusnäkökohtia sekä tutkimaan ihmiskehon toiminnassa esiintyvien poikkeamien geneettisiä syitä. Mikroarray teknologiaa on hyödynnetty laajasti farmakogenomiikka, jossa vertaileva analyysi geenien epäterveellinen ja normaali solu auttaa tunnistamaan biokemiallinen perustuslaki proteiinien syntetisoitu epänormaali / epäterveellinen geenit. Analyysistä saatuja tietoja voitaisiin hyödyntää sellaisten lääkkeiden synteesissä ja suunnittelussa, jotka taistelevat epänormaaleja proteiineja vastaan ja vähentävät niiden vaikutusta .Kwon ja hänen kollegansa ovat kehittäneet in vitro approach-menetelmän, jossa käytetään mikroarray-järjestelmää sisältävää monientsyymiä polypeptidistä johdetun tuotteen suuritehoiseen synteesiin ja sen jälkeiseen ihmisen tyrosiinikinaasin (tk) täydelliseen polyketidipohjaiseen kirjastoseulontaan yhdellä lasisella mikroarraylla. TK-estäjillä voidaan todennäköisesti hoitaa kroonista myelooista leukemiaa, ruoansulatuskanavan stroomakasvaimia ja rintasyöpää .

huumeiden löytöohjelma pyrkii löytämään uusia bioaktiivisia luonnontuotteita, joilla on jonkinlaista voimakasta biologista aktiivisuutta. Tunnettujen ja ei-toivottujen luonnontuotteiden, joilla ei ole farmakologista merkitystä tai kemikaalia, eristäminen on kuitenkin väistämätöntä. Termi dereplication, joka on prosessi tunnistaa tunnettuja yhdisteitä, jotka ovat vastuussa uutteen toiminnasta ennen bioassay-ohjattua eristämistä, tulee suosituksi luonnontuotteiden tutkijoiden keskuudessa . Dereplaatiostrategioihin kuuluu yleensä yhdistelmä biotestiä, erotustiedettä, spektroskooppisia menetelmiä ja tietokantahakua, ja niitä voidaan pitää kemiallisina tai biologisina seulontaprosesseina. On olemassa useita tapoja, joilla luonnontuoteohjelmat lähestyvät dereplikaatiota, joka perustuu seulontamenetelmien/instrumentoinnin saatavuuteen, aikaan ja kustannuksiin tunnistaa mahdolliset ”biologiset johtimet tai uudet yhdisteet” raakauutteesta. Tällä hetkellä on olemassa monia kehittyneitä menetelmiä ja protokollia, jotka erottavat uusia entiteettejä tunnetuista luonnollisista yhdisteistä huumeiden löytöohjelman varhaisessa vaiheessa tai luonnontuotteiden eristämisstrategiassa . Dereplikaatioprosessi voidaan helposti tehdä seulomalla yhdisteet kaupallisesti saatavilla olevien tietokantojen avulla, mikä vähentää tunnettujen yhdisteiden rakenteen selvittämiseen kuluvaa aikaa. Yksi esimerkki on Chapman and Hall Dictionary of Natural Products; Dictionary of Marine Natural Products (on-line) (Dictionary of Natural Products-sanakirjan osajoukko), joka sisältää yli 30 000 yhdistettä; MarinLit-Marine Natural Products-tietokanta, joka sisältää ajan tasalla olevia bibliografisia tietoja meren eliöistä, joissa on viittauksia 1 200 lehdestä / kirjasta ja tietoja ~21 000 yhdisteestä ; Antimariini on uudempi tietokanta, josta voidaan etsiä metyyliryhmien, sp3-hybridisoituneiden metyleeni-tai metiiniprotonien, alkeeni -, asetaali -, eetteri-ja formyyliryhmien lukumäärää . Lisäksi SciFinder Scholar ja SCOPUS ovat tärkeitä tutkimuksen löytövälineitä (Chemical Abstracts on-line) ja NAPRALERTTM on tietokanta kaikista luonnontuotteista, mukaan lukien etnomedical information, farmakologiset/biokemialliset tiedot organismien uutteista in vitro, in situ, in vivo, ihmisillä (tapausraportit, ei-kliiniset tutkimukset) ja kliiniset tutkimukset . Näiden tieteellisten tietokantojen saatavuus, kuten ne, jotka on mainittu tutkimus-ja akateemisille laitoksille, on perustavanlaatuinen ja ratkaiseva askel hyvin hallinnoidussa luonnontuoteohjelmassa. Uusien lääkekohteiden määrän kasvun myötä on sovellettu laskennallisia menetelmiä, kuten suuren läpimenokyvyn virtuaaliseulontaa, ligandien telakointityökaluja, ADME-profilointia (absorptio, jakelu, aineenvaihdunta ja erittyminen) ja muita nykyaikaisia laskentatyökaluja ja-ohjelmistoja huumeiden löytöprosessin nopeuttamiseksi. Osa yleisistä luonnontuotekirjastoista ja tietokannoista, kuten alla on lueteltu, mahdollistaa suuren määrän luonnollisia yhdisteitä nopean seulonnan lyhyessä ajassa erilaisia huumetavoitteita vastaan. Dictionary Of Natural Products (http://dnp.chemnetbase.com/intro/index.jsp); UCSD Marine Natural Products Database (http://naturalprod.ucsd.edu/); Natural Products Alert (http://napralert.org/); ZINC (http://zinc.docking.org/browse/catalogs/natural-products); InterBioScreen (http://www.ibscreen.com/products.shtml); AnalytiCon Discovery (http://www.ac-discovery.com/); Molecular Diversity Preservation International (http://www.mdpi.org/). Tietokoneella tuotetut proteiinimallit, mukaan lukien uudet entsyymi-ja reseptorikohteet Proteiinitietopankkiin talletettujen proteiinien kiderakenteiden lisäksi (http://www.pdb.org/), voidaan helposti luoda homologisella mallinnuksella, jota seuraa yksinkertainen molekyylitelakointi luonnollisten yhdisteiden ja proteiinikohteiden vuorovaikutusten tutkimiseksi. Bioanalyysit voidaan sitten suorittaa valikoivasti luonnon osumia tai johtaa haetaan ilman neccesities tuhlaa arvokasta määrää yhdisteitä ja välttää kalliita ja aikaa vieviä kokeellisia menetelmiä. Esimerkkejä tällä hetkellä saatavilla olevista molekyylitelakointiohjelmistoista ovat AutoDock, AutoDockVina, FlexX, FRED, GOLD, eHiTS ja Lead finders. Joitakin esimerkkejä käyttäen korkean suoritustehon virtuaalinen seulonta mukaan lukien työn Wang et al. jossa kymmenen luonnollista yhdistettä on onnistuneesti tunnistettu flacipain-2 (FP-2) – inhibiittoreiksi ja Liu et al. jotka ovat tunnistaneet luontaistuotetta muistuttavan STAT3-dimerisaation estäjän rakenteisiin perustuvalla virtuaaliseulonnalla .

myös muiden bioinformatiikan välineiden, kuten ligandien ja rakennepohjaisten farmakoforiseulontojen, on raportoitu auttavan onnistuneesti lääkkeiden löytämisessä luonnontuotteista. Chen ym. ovat ehdottaneet kolmiulotteista kvantitatiivista rakenne-aktiivisuussuhdemallia, joka perustuu tunnettuihin mTOR-estäjiin. Virtuaalinen seulonta käyttäen paras pharmacophore malli onnistuneesti haettu 20 luonnontuotteita mahdollisina mTOR inhibiittorit telineet. On myös tärkeää mainita tässä, että aiemmasta Doman-tutkimuksesta kävi ilmi, että telakoinnin ehdottamista 365 molekyylistä 127 (34,8%) esti entsyymiproteiinityrosiinifosfataasi-1b: n (PTP1B) aktiivisuutta, kun taas vain 85 (0,021%) noin 400 000 molekyylistä saatiin suuren suoritustehon kokeellisessa määrityksessä. Se on noin 1700-kertainen rikastus osuma korko rakenne-pohjainen telakointi yli satunnainen seulonta .Toisaalta, sisällyttäminen chemoinformatic työkaluja huumeiden löytö luonnontuotteita mahdollistaa yhdisteiden seulotaan niiden ADMET (imeytyminen, jakelu, aineenvaihdunta, erittyminen, ja myrkyllisyys) ominaisuudet ennen kuin ne kirjataan mitään lääkekehitysohjelmia. Luonnollisten yhdisteiden seulonta Pfizerin säännön 5 avulla antaa tutkijoille mahdollisuuden poistaa kaikki molekyylit, jotka eivät noudata sääntöjä. Koska nämä säännöt on johdettu joukko kokeellisia havaintoja tuhansia tunnettuja lääkkeitä ja huumeiden kaltaisia molekyylejä, koulutettu lääkekemisti/biokemisti voi helposti käyttää in silicodata oppaana määritettäessä mahdollisia huumeiden kaltaisia luonnollisia yhdisteitä seuraa synteesi edelleen analogeja niin, että niillä olisi suotuisa huumeiden kaltaisia ominaisuuksia. Hyvä lääkkeenkaltainen molekyyli noudattaa yleensä seuraavia sääntöjä: I) molekyylipaino ≤ 500, ii) laskettu logP ≤ 5, iii) vetysidosten luovuttajien lukumäärä ≤ 5 ja iv) vetysidosten hyväksyjien lukumäärä ≤ 10. In silicoscreening-ja natural products-tilojen käyttöönotto korkean suoritustehon seulontaan akateemisissa laboratorioissa sekä lääkeyrityksissä vähentää erittäin suurten yhdisteiden kokoelmien satunnaisseulonnan kustannuksia. Silicoorissa virtuaalinen seulonta auttaa suodattamaan oikeissa näytöissä käytettävien yhdisteiden määrää . Toisaalta bioinformatic tool, kuten Dictionary of Natural Products, antaa rakenteellista tietoa 150 000: sta erilaisesta yhdisteestä, joita voitaisiin käyttää virtuaalisessa seulonnassa, vaikka yhdisteiden pitäisi silti olla fyysisesti saatavilla, jotta mahdollinen ennustettu aktiivisuus voitaisiin varmistaa testaamalla asiaa koskevassa määrityksessä. Lopuksi kemiallisesti liittyvien telineiden ryhmittely voi olla erittäin hyödyllinen uusien yhdisteiden synteesin ohjaamisessa, mutta synteesissä on ilmeisesti viive ja kustannukset.

akateeminen yhteistyö on perustanut huumeiden Löytöportaalin (KS.:// www.ddp.strath.ac.uk/) tavoitteena on yhdistää kemiallisesti erilaisten luonnontuotteiden ja niiden synteettisten analogien virtuaaliseulontatekniikat fysikaalisten näytteiden nopeaan saatavuuteen testausta varten, mikä mahdollistaa laajan valikoiman yhdisteitä monien eri laitosten akateemisista laboratorioista tietokantaan, jota voidaan käyttää virtuaaliseen seulontaan. Akateemisen biologian ryhmät ehdottavat myös uusia ja uudenlaisia proteiinirakenteita virtuaalisen seulonnan kohteiksi portaalin tietokannassa (ja tavanomaisissa kaupallisesti käytettävissä olevissa tietokannoissa). Kun osumia ennustetaan in silikoskreenauksesta, yhdisteitä voidaan saada alkuperäkemististä varmistuskokeita varten. Usein on välitön yhteys asiantuntemukseen analogien valmistamiseksi lyijy-optimointiohjelman aloittamiseksi. Portaaliin on kuitenkin vapaa pääsy akateemisella ryhmällä. Kemikaalitietokannan jatkuva laajentuminen merkitsee sitä, että monien uusien kemiallisten yhdisteiden kemiallinen tila on arvokas ja kasvava. Vaikka portaalin tietokannassa olevat yhdisteet on yleensä paljastettu jo opinnäytetyössä tai kemian lehdessä, hyvin harvoja niistä on aiemmin testattu biologiseksi aktiivisuudeksi. Tämä on yhteinen piirre tunnetuissa luonnontuotteissa: CRC: n luonnontuotteiden sanakirjan 150 000 rakenteesta vain 1% on tutkittu. Metabolomiikan teknologioiden käyttöönotosta luonnontuotteiden löytöprosesseissa on hyötyä monella tasolla. Lisäämällä tunnistusmerkintöjen määrää aineenvaihduntatiedoissamme voidaan helposti saada ja testata yhdisteitä, joilla on uusia rakenteita minkä tahansa tutkittavan sairauden varalta. Lisäksi metabolomiikkateknologioita hyödyntävä moninapainen analyysi parantaa myös monien luonnonvaroista peräisin olevien lajien kemiallisten karakterisointiprosessien läpimenoa. Koska luontaistuotekemistit ovat keränneet elinaikanaan aktiivisten ja myös inaktiivisten puhtaiden yhdisteiden yhdistelmäkirjastoja, näitä tietoja voidaan käyttää massaspektri-ja NMR-spektri kirjastojen rakentamiseen, mikä epäilemättä auttaa metabolomiikan tietojen biologisia tulkintoja tekemään vaivattomammin. Analyyttisen instrumentoinnin kehittyminen ja pitkälle kehitetyt erotustekniikat herkillä ilmaisimilla ovat mahdollistaneet biologisissa järjestelmissä mitattavissa olevien pienimolekyylisten yhdisteiden (esim.primaaristen ja sekundaaristen metaboliittien) paremman havaitsemisen. Näitä tekniikoita voidaan käyttää edistämään luontaistuotekemian löytämistä mahdollisten uusien lääkeaihioiden tunnistamiseksi, mikä auttaa ylläpitämään terveyttä ja torjumaan sairauksia ja sairauksia. Raakauutteiden NMR: n tapauksessa kuviot voidaan helposti visualisoida ja tulkita monimuuttuja-data-analyysin avulla. Tämä voidaan tehdä vertailevalla tavalla, joka erottaa erot suhteellisen samanlaisten uutteiden välillä, tai se voi liittyä erityiseen (yleensä in vitro) biologiseen aktiivisuuteen. Lopulta tämä mahdollistaa metabolomin monimutkaisen tietokannan rakentamisen .

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.