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Die sich entwickelnde Rolle von Naturstoffen aus den tropischen Regenwäldern als wiederauffüllbare Quelle für neue Wirkstoffkandidaten

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Moderne Ansätze in der Wirkstoffforschung aus Naturstoffen

Die Einführung neuartiger Technologien in der Massenspektrometrie, NMR und anderen spektroskopischen Techniken, bimolekularen Target- oder zellbasierten Screenings, der frühen Hit-Charakterisierung und der Verwendung von Rechenmethoden haben die Wirkung von Naturstoffen in der HTS-basierten Wirkstoffforschung verbessert. Naturstoffextrakte enthalten häufig eine Vielzahl von Bestandteilen, die solche enthalten, die schwer zu trennen sind. Die eindeutigen Strukturen reiner Verbindungen können durch die Kombination herkömmlicher Techniken wie Ultraviolettabsorptionsspektroskopie (UV), IR, MS und NMR bestimmt werden. In seltenen Fällen, in denen es schwierig ist, die absolute Konfiguration zu bestimmen, wird die Einkristall-Röntgenanalyse eingesetzt. Die herkömmlichen Trenntechniken sind zeitaufwendig und ermüdend. Die direkte Silbentrennung einer kompetenten Trenntechnik mit effizienten spektroskopischen Techniken wie HPLC-FTIR kann verwendet werden, um den Dereplikationsprozess zu unterstützen . HPLC-FTIR wurde verwendet, um funktionelle Gruppen in Hauptbestandteilen von Mischungen nachzuweisen, hat jedoch aufgrund von Kompatibilitätsbeschränkungen keine umfassende Anwendung gefunden.

Eine der neuen Technologien in der Wirkstoffforschung aus natürlichen Produkten ist die Verwendung von Kapillarelektrophorese (CE) in Screening-Programm zuerst von Cetek Corporation und Cubist entwickelt. Der Assay ist in der Lage, aktive Naturstoffverbindungen / -extrakte zu identifizieren und jede Verschiebung des Proteins nachzuweisen, wenn ein Ligand aufgrund der Konformations- und Oberflächenladungsänderungen daran bindet. Die CE-Technik kann zwischen schwachen und starken Bindungsverbindungen in Extrakten unterscheiden, bevor ihre Konzentration bestimmt wird . Diese Technologie wurde auf das interne Wirkstoffforschungsprogramm von Cetek angewendet, um neuartige Naturstoffverbindungen zu finden, die das Krebsziel HSP90 hemmen, ein molekulares Chaperonin, das für die Aufrechterhaltung der korrekten Faltung und Stabilität von Proteinen verantwortlich ist . Ein weiteres interessantes Beispiel, das kürzlich von Wang et al.zeigte, dass eine CE-Methode in Verbindung mit Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS / MS) erfolgreich beim Screening von Pflanzenextrakten angewendet wurde, identifizierte erfolgreich eine natürliche Verbindung namens Baicalin aus Radix Scutellariaals neuer Proteinkinase-Inhibitor . In einer weiteren separaten Studie entwickelten Zhao und Chen einen einfachen und effektiven Neuraminidase-immobilisierten kapillaren Mikroreaktor, der durch Glutaraldehyd-Vernetzungstechnologie für das Screening der Neuraminidasehemmer aus traditionellen chinesischen Arzneimitteln hergestellt wurde. Sechs von achtzehn natürlichen Produkten einschließlich Bavachinin, Bavachin, Baicalein, Baicalin, Chrysin und Vitexin wurden als potente Inhibitoren aus dem Screening gefunden. Einige wichtige Aspekte von CE, die in diesem Kapitel eine Anerkennung verdienen, sind seine Benutzerfreundlichkeit, Vielseitigkeit und hochauflösende Trennkomponenten, hohe Trenneffizienz, und seine geringe Menge an Proben- und Reagenzienverbrauch.

Flow Injection Analysis-NMR (FIA-NMR) umfasst eine Probe, die als Pfropfen in einen Fluidstrom eingespritzt und dann in die NMR-Detektorspule gefegt wird. In einem FIA-NMR wird die mobile Phase als hydraulisches Drucklösungsmittel verwendet, das die eingespritzte Probe vom Injektoranschluss zur NMR-Durchflusszelle überträgt. Der Scout-Scan, der zur Bestimmung der Position der Lösungsmittelpeaks verwendet wird, wird vom Spektrometer erhalten, sobald die Pumpe stoppt. Schließlich wird ein Signal an die Lösemittelpumpe gesendet, damit die alte Probe aus der NMR-Durchflusszelle herausgespült werden kann. HPLC-NMR-MS ist eine neuartige und modernste spektrometrische Methode, die bei der De-Replikation von Naturstoffextrakten eingesetzt wird. Obwohl es sich um die effektivste Methode handelt, besteht der Vorteil der oben genannten Methode mit Bindestrich in der Anpassung der MS-Daten an das NMR-Spektrum. Zusätzlich können die Informationen der funktionellen Gruppen (z.B., Hydroxyl- und Aminogruppen), die durch die HPLC-NMR geliefert werden, wird leicht durch MS-Techniken identifiziert. Das Aufkommen von Höherfeldmagneten und Kryosonden hatte sich als starkes und effektives spektroskopisches Instrument erwiesen und auf die Rohextrakte angewendet (NMR- und UV-Profil aus der PDA-HPLC-Detektion). Es gibt eine signifikante Verbesserung der Profilerstellungsempfindlichkeit und der De-Replikation von Naturprodukten aufgrund der Verwendung von Hochfeldmagneten und der jüngsten Entwicklungen der Mikrospule HPLC-NMR und KAPILLARNMR (CapNMR), die es ermöglicht haben, kleinere Probenmengen in der Größenordnung von 40-120 µL zu untersuchen . Die Mikrospule HPLC-NMR eignet sich am besten für Online-HPLC-NMR, die die On-Flow-, Stop-Flow- oder Time-Silencing-Experimente verwendet, um Komponenten in größeren Konzentrationen zu trennen und diese zu analysieren , während die kapillare NMR die nicht deuterierten Lösungsmittel in einer Offline-HPLC-Trennung verwendet, wodurch eine breite Palette von Lösungsmitteln mit geringen Kosten angeboten wird. Die isolierten Verbindungen werden in deuterierten Lösungsmitteln wieder gelöst und dann mit Volumina von etwa 6 µL in die CapNMR-Durchflußsonde injiziert, wobei 1H-NMR-Spektren für Probenmengen in der Größenordnung von 2-30 µg gewonnen werden, wodurch die Empfindlichkeit erhöht wird, mit der Aussicht, die neuen niederen Sekundärmetaboliten zu klassifizieren .

Darüber hinaus reichen die aus den 1D- und 2D-NMR-Spektren gewonnenen Informationen aus, um die Verbindungen zu klassifizieren und eine ‚High-Fidelity‘ -Momentaufnahme der Bestandteile im Extrakt bereitzustellen, wodurch die Informationen bereitgestellt werden, die den Weg für rationale Entscheidungen über die Top-Fraktionierungsmethode ebnen oder mit der Isolierung fortfahren. Viele neuere Publikationen wurden mit diesem Ansatz berichtet .Die Technik und Verwendung von HPLC-NMR bei der Identifizierung / Klassifizierung von Naturstoffen ist in der Literatur gut anerkannt, aber Anwendungen ihrer Verwendung haben sich hauptsächlich nur mit der chemischen Profilerstellung von Pflanzen befasst . Zahlreiche Modi der HPLC-NMR (meist On-Flow- und Stop-Flow-Modi) kombinieren das Auflösungsvermögen der Chromatographie, das mit dem strukturellen Verständnis der NMR verbunden ist. Der reduktionistische Ansatz war nicht sehr erfolgreich bei der Entdeckung wirksamer Medikamente zur Behandlung komplexer Krankheiten wie Krebs, Stoffwechsel-, Herz-Kreislauf- und neurologischen Erkrankungen. Single-Target-Medikamente induzieren möglicherweise nicht immer die gewünschte Wirkung auf das gesamte biologische System, selbst wenn sie ein bestimmtes Ziel erfolgreich hemmen oder aktivieren.Es gibt Einschränkungen bei der Verwendung von reduktionistischen oder Mono-Target-Ansatz in der Wirkstoffforschung. Der Ansatz liefert nur ein begrenztes Verständnis der komplizierten Pathogenese und Multi-Target-Pathologien von systemischen Erkrankungen wie Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen. Es ist schwierig, relevante Interventionen zu identifizieren, um auf solche Komplexitäten abzuzielen. Bullet-basierte oder Mono-Target-Arzneimittelinterventionen können die komplexen Pathologien systemischer Erkrankungen nicht wirksam bekämpfen, da sie durch komplexe biologische Netzwerke reguliert werden und von mehreren Schritten genetischer und ökologischer Herausforderungen abhängen, um Fortschritte zu erzielen. In letzter Zeit besteht ein wachsendes Interesse an innovativen Ansätzen zur Wirkstoffentdeckung aus Naturstoffen durch die Netzwerkpharmakologie, die Systembiologie und Pharmakologie integriert. Das integrierte multidisziplinäre Konzept mehrerer Ziele, mehrerer Wirkungen und komplexer Krankheiten in der Netzwerkpharmakologie hat unser Verständnis der komplizierten Pathogenese und der Multizielpathologien systemischer Erkrankungen bereichert und die Schwierigkeit verringert, relevante Interventionen zu identifizieren, um auf solche Komplexitäten abzuzielen. Die ‚-omic‘ -Technologien in der Systembiologie wurden nun weit verbreitet verwendet, um mehrere Ziele und Netzwerke menschlicher Krankheiten und Arzneimittelwirkungen zu korrelieren und aufzuklären . Das Konzept der Netzwerkpharmakologie ist besonders nützlich, um die therapeutischen Wirkungen pflanzlicher Arzneimittel genau in moderne biochemische und biologische Bedeutungen zu übersetzen und zu interpretieren. Pflanzliche Arzneimittel können als wertvolle Ressourcen für die netzwerkbasierte Multi-Target-Wirkstoffforschung dienen. Das Konzept der Netzwerkpharmakologie ist besonders nützlich, um die therapeutischen Wirkungen pflanzlicher Arzneimittel genau in moderne biochemische und biologische Bedeutungen zu übersetzen und zu interpretieren. Die Wirksamkeit der Multi-Target-Medikamente aus Kräuterextrakten wird entwickelt, gefolgt von der Identifizierung ihrer wichtigsten bioaktiven Komponenten und der Neuentwicklung einer völlig neuen Mehrkomponentenformulierung, die aus den wichtigsten bioaktiven Komponenten besteht, um eine synergistische und optimale Kombination zu erreichen .

Die Kombination von Naturstoffchemie und Metabolomikansätzen in der Wirkstoffforschung ist eine neue Strategie zur Entdeckung neuer Medikamente. Es gibt nur wenige Berichte in der wissenschaftlichen Literatur, die die Übereinstimmung klassischer Ansätze der Naturstoffchemie mit der Metabolomik zur Identifizierung neuartiger bioaktiver Naturstoffe diskutieren. Diese haben sich im Allgemeinen auf das Studium von Pflanzen konzentriert . Die Identifizierung bioaktiver Naturstoffe aus Pflanzen bleibt aufgrund ihrer hohen chemischen Vielfalt und Komplexität eine vielschichtige Aufgabe. Durch die Messung des Metaboloms verschiedener Extrakte oder Fraktionen einer Pflanze und die Kombination dieser Daten mit ihrer entsprechenden biologischen Aktivität können möglicherweise Signale in Bezug auf die Verbindungen in Bezug auf die angezeigte Aktivität bestimmt werden. Die Systembiologie ist ein vielversprechendes Feld, das Werkzeuge in der postgenomischen Revolution wie Transkript-Omik, Proteomik, Glycomik und Fluxomik umfasst, um alle Gen- und Zellprodukte einschließlich mRNA, Proteinen, Glykanstrukturen und Metaboliten zu charakterisieren. Die Metabolomik zielt darauf ab, ausgewogene Beobachtungen mit hoch reproduzierbaren Werkzeugen zu erstellen, gefolgt von der Analyse von Daten, um die Korrelationen zwischen den verfügbaren Daten zu lokalisieren. Die Profilerstellung aller niedermolekularen Metaboliten eines Organismus ist nicht möglich, und daher kombiniert dieses aufstrebende Gebiet der Metabolomik analytische Chemie, Biochemie und Computerbiologie, was die Analyse von Tausenden von Metaboliten in jedem biologischen System ermöglicht. Die wichtigsten analytischen Plattformen sind die Massenspektrometrie mit Gaschromatographie (MS-GC), Flüssigchromatographie (LC) oder Kapillarelektrophorese (CE) und NMR-Spektroskopie. Ein ausgewogenes Extraktionsverfahren zur effizienten Extraktion aller primären und sekundären Metaboliten aus Geweben und Körperflüssigkeiten wird verwendet, um sie in der natürlichen Form vor der Analyse in den verschiedenen verwendeten Lösungsmitteln zu erhalten. Die Metabolitenextraktionsverfahren sind aufgrund der diversifizierten Natur der vorhandenen kleinen Moleküle und aufgrund der Nichtverfügbarkeit einer einzigen Analysetechnik und Plattform, die bei der Analyse aller Metaboliten gleichzeitig hilft, komplizierter und komplexer. Verschiedene Trenntechniken und -methoden müssen angewendet werden, um eine vollständige Analyse der Metaboliten zu erreichen . Die gleichzeitige Analyse von Hunderten von Verbindungen wird durch verschiedene Werkzeuge in der Informatik erreicht, die Informationen aus den Daten extrahieren, das Hintergrundrauschen entfernen, Peaks in großen Datensätzen erkennen und integrieren und die resultierenden Datenmatrizen vor jeder statistischen Analyse normalisieren und transformieren . Die Metabolomik hat einen eingeschränkten Zugang zu der Fähigkeit, die Signale in Bezug auf die chemische Natur zu identifizieren. Etwa 60 bis 80% aller nachgewiesenen Verbindungen sind auch heute noch unbekannt, und die Stoffwechseldisziplin hat eine große Masse spektraler NMR-Methoden entwickelt, um dieses Problem anzugehen. Diese unbekannten Sekundärmetabolit-Strukturen können zu den unentdeckten Ressourcen der Naturstoffe gehören, Fingerprinting, Footprint, Profiling oder Target-Analysen sind gängige Begriffe auf diesem Gebiet. Fingerprinting zielt darauf ab, eine Momentaufnahme des Organismus zu machen, bei der die Signale nicht unbedingt zum Nachweis / zur Identifizierung spezifischer Metaboliten verwendet werden können und stark von der verwendeten Technik abhängen. Die Signale werden einem Metaboliten unabhängig von seiner Natur zugeordnet, um eine bekannte oder eine neue Verbindung zu sein. Der Begriff Zielanalyse zielt darauf ab, einen spezifischen Metaboliten von Interesse zu bestimmen und zu quantifizieren .

Das Microarray ist eine kürzlich entwickelte neue Technologie, die es der wissenschaftlichen Gemeinschaft ermöglicht hat, die grundlegenden Aspekte des Wachstums und der Entwicklung des Lebens zu verstehen und die genetischen Ursachen von Anomalien in der Funktionsweise des menschlichen Körpers zu untersuchen.Die DNA-Microarray-Technologie kann Veränderungen in DNA oder Protein analysieren und vergleichen. Eine chromosomale Veränderung bei einem abnormalen Individuum könnte identifiziert werden, wenn DNA von diesem Individuum mit DNA (Kontrolle) von einem gesunden Individuum verglichen wird. Es ist sehr präzise und nützlich, da es im Vergleich zur herkömmlichen Karyotypisierungstechnik viel kleinere Änderungen erkennen kann. Diese kompetente Technik ermöglichte es uns, die elementaren Aspekte zu verstehen, die dem Wachstum und der Entwicklung des Lebens zugrunde liegen, sowie die genetischen Ursachen von Anomalien in der Funktionsweise des menschlichen Körpers zu untersuchen. Die Microarray-Technologie wurde in großem Umfang in der Pharmakogenomik eingesetzt, wo eine vergleichende Analyse der Gene aus einer ungesunden und einer normalen Zelle zur Identifizierung der biochemischen Konstitution der Proteine beiträgt, die von den abnormalen / ungesunden Genen synthetisiert werden. Die aus der Analyse gewonnenen Informationen könnten dann für die Synthese und das Design von Arzneimitteln verwendet werden, die die abnormalen Proteine bekämpfen und ihre Wirkung verringern .Kwon und seine Kollegen haben einen In Vitro-Ansatz entwickelt, der ein Multienzym-haltiges Microarray-System für die Hochdurchsatzsynthese von Polypeptid-abgeleiteten Produkten und deren anschließendes vollständiges Polyketid-basiertes Bibliotheks-Screening der humanen Tyrosinkinase (TK) auf einem einzigen Glas-Microarray verwendet. Es wird erwartet, dass die TK-Inhibitoren chronische myeloische Leukämie, gastrointestinale Stromatumoren und Brustkrebs behandeln .

Ein Wirkstoffforschungsprogramm zielt darauf ab, neuartige bioaktive Naturstoffe zu finden, die irgendeine Form von potenter biologischer Aktivität besitzen. Die Isolierung bekannter und unerwünschter Naturstoffe ohne pharmakologisches oder chemisches Interesse ist jedoch unvermeidlich. Der Begriff Dereplikation, der ein Prozess der Identifizierung bekannter Verbindungen ist, die für die Aktivität eines Extrakts vor der Bioassay-geführten Isolierung verantwortlich sind, wird unter den Naturstoffforschern populär. Dereplikationsstrategien beinhalten im Allgemeinen eine Kombination aus Bioassay, Trennwissenschaft, spektroskopischen Methoden und Datenbanksuche und können als chemische oder biologische Screening-Prozesse angesehen werden. Es gibt eine Reihe von Möglichkeiten, wie Naturstoffprogramme die Dereplikation angehen, die auf der Verfügbarkeit von Screening-Methoden / Instrumenten, der Zeit und den Kosten zur Identifizierung möglicher biologischer Spuren oder neuer Verbindungen aus einem Rohextrakt basiert. Gegenwärtig gibt es viele fortschrittliche Methoden und Protokolle, die neuartige Entitäten in einem frühen Stadium eines Wirkstoffforschungsprogramms oder in einer Strategie zur Isolierung von Naturprodukten von bekannten natürlichen Verbindungen unterscheiden . Der Dereplizierungsprozess kann leicht durchgeführt werden, indem die Verbindungen durch die kommerziell verfügbaren Datenbanken gescreent werden, wodurch die Zeit für die Strukturaufklärung bekannter Verbindungen verkürzt wird. Ein Beispiel ist das Chapman and Hall Dictionary of Natural Products ; Das Dictionary of Marine Natural Products (online) (Teilmenge des Dictionary of Natural Products) mit über 30.000 Verbindungen ; MarinLit- Die Marine Natural Products-Datenbank mit aktuellen bibliografischen Daten zu Meeresorganismen mit der Anzahl der Referenzen aus 1.200 Zeitschriften / Büchern und Daten zu ~ 21.000 Verbindungen ; AntiMarin ist eine neuere Datenbank, in der die Anzahl der Methylgruppen, die Anzahl der sp3-hybridisierten Methylen- oder Methinprotonen, Alken-, Acetal-, Ether- und Formylgruppen durchsucht werden kann . Außerdem sind SciFinder Scholar und SCOPUS wichtige Forschungswerkzeuge (Chemical Abstracts online) und NAPRALERTTM ist eine Datenbank aller Naturprodukte, einschließlich ethnomedizinischer Informationen, pharmakologischer / biochemischer Informationen von Extrakten von Organismen in vitro, in situ, in vivo, beim Menschen (Fallberichte, nicht-klinische Studien) und klinische Studien . Die Verfügbarkeit dieser wissenschaftlichen Datenbanken, wie die genannten, für die Forschungs- und akademischen Einrichtungen ist ein grundlegender und entscheidender Schritt in einem gut geführten Naturproduktprogramm. Mit dem Anstieg der Anzahl neuartiger Wirkstoffziele wurden computergestützte Methoden wie virtuelles Screening mit hohem Durchsatz, Ligandendocking-Tools, ADME-Profiling (Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion) und andere moderne computergestützte Tools und Software angewendet, um den Wirkstoffentdeckungsprozess zu beschleunigen. Einige der gängigen Naturstoffbibliotheken und -datenbanken, wie unten aufgeführt, ermöglichen das sofortige Screening einer großen Anzahl von Naturstoffen in kurzer Zeit gegen eine Vielzahl von Wirkstoffzielen. Wörterbuch der Naturprodukte (http://dnp.chemnetbase.com/intro/index.jsp); UCSD Marine Natural Products Database (http://naturalprod.ucsd.edu/); Natural Products Alert (http://napralert.org/) ; ZINK (http://zinc.docking.org/browse/catalogs/natural-products); InterBioScreen (http://www.ibscreen.com/products.shtml); AnalytiCon Discovery (http://www.ac-discovery.com/);Molecular Diversity Preservation International (http://www.mdpi.org/). Computergenerierte Modelle von Proteinen, einschließlich neuartiger Enzym- und Rezeptor-Targets, abgesehen von den Proteinkristallstrukturen, die in der Proteindatenbank (http://www.pdb.org/) hinterlegt sind, können leicht durch Homologiemodellierung erzeugt werden, gefolgt von einfachem molekularen Andocken, um die Wechselwirkungen zwischen den natürlichen Verbindungen und den Proteinzielen zu untersuchen. Bioassays können dann selektiv an den natürlichen Treffern oder Ableitungen durchgeführt werden, ohne dass die kostbare Menge der Verbindungen verschwendet werden muss, und teure und zeitaufwändige experimentelle Methoden vermieden werden. Beispiele für molekulare Docking-Software, die derzeit verfügbar sind, sind AutoDock, AutoDockVina, FlexX, FRED, GOLD, eHiTS und Lead Finders. Einige Beispiele für virtuelles Screening mit hohem Durchsatz, einschließlich der Arbeit von Wang et al. wo zehn natürliche Verbindungen erfolgreich als Flacipain-2 (FP-2) -Inhibitoren identifiziert wurden und Liu et al. die durch strukturbasiertes virtuelles Screening einen naturstoffähnlichen STAT3-Dimerisierungsinhibitor identifiziert haben.

Es wurde auch berichtet, dass andere Bioinformatik-Tools wie Ligand- und strukturbasiertes Pharmakophor-Screening den Prozess der Wirkstoffentdeckung aus natürlichen Produkten erfolgreich unterstützen. In: Chen et al. haben ein dreidimensionales quantitatives Struktur-Aktivitäts-Pharmakophor-Modell vorgeschlagen, das auf bekannten mTOR-Inhibitoren basiert. Virtuelles Screening unter Verwendung des besten Pharmakophormodells hat erfolgreich 20 natürliche Produkte als potenzielle mTOR-Inhibitor-Gerüste gewonnen. Es ist auch wichtig, hier zu erwähnen, dass aus der vorherigen Studie von Doman hervorgeht, dass von 365 durch Andocken vorgeschlagenen Molekülen 127 (34, 8%) die Aktivität des Enzymproteins Tyrosinphosphatase-1B (PTP1B) hemmten, während nur 85 (0, 021%) von ungefähr 400.000 Molekülen aus einem experimentellen Hochdurchsatztest entnommen wurden. Das ist eine etwa 1700-fache Anreicherung der Trefferrate durch strukturbasiertes Andocken über zufälliges Screening .Auf der anderen Seite ermöglicht die Einbeziehung chemoinformatischer Werkzeuge in die Wirkstoffforschung aus natürlichen Produkten, dass die Verbindungen auf ihre ADMET-Eigenschaften (Absorption, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung und Toxizität) untersucht werden, bevor sie in Arzneimittelentwicklungsprogramme aufgenommen werden. Das Screening von Naturstoffen nach der Pfizer-Regel von 5 ermöglicht es den Forschern, alle Moleküle zu entfernen, die den Regeln nicht entsprechen. Da diese Regeln aus einer Reihe experimenteller Beobachtungen von Tausenden von bekannten Arzneimitteln und arzneimittelähnlichen Molekülen abgeleitet wurden, kann ein ausgebildeter medizinischer Chemiker / Biochemiker die in silicodata leicht als Leitfaden für die Bestimmung der potenziellen arzneimittelähnlichen Naturstoffe verwenden, gefolgt von der Synthese weiterer Analoga, so dass sie günstige arzneimittelähnliche Eigenschaften aufweisen. Ein gutes arzneimittelähnliches Molekül gehorcht im Allgemeinen den folgenden Regeln: (i) Molekulargewicht ≤ 500, (ii) berechnetes LogP ≤ 5, (iii) Anzahl der Wasserstoffbrückenspender ≤ 5 und (iv) Anzahl der Wasserstoffbrückenakzeptoren ≤ 10. Die Einführung von In Silicoscreening- und Naturstoffanlagen für das Hochdurchsatzscreening in akademischen Labors sowie in Pharmaunternehmen reduziert die Kosten für das zufällige Screening sehr großer Wirkstoffsammlungen. In silicoor Virtual Screening hilft, die Anzahl der in realen Screens verwendeten Verbindungen herauszufiltern . Andererseits liefert ein bioinformatisches Instrument wie das Dictionary of Natural Products strukturelle Informationen zu 150.000 verschiedenen Verbindungen, die beim virtuellen Screening verwendet werden könnten, obwohl die Verbindungen noch physisch verfügbar sein müssten, damit eine vorhergesagte Aktivität durch Tests in einem relevanten Assay bestätigt werden kann. Schließlich kann das Clustern von chemisch verwandten Gerüsten sehr nützlich sein, um die Synthese neuer Verbindungen zu leiten, aber offensichtlich gibt es eine Verzögerung und Kosten bei der Synthese.

Eine akademische Zusammenarbeit hat das Drug Discovery Portal etabliert (siehe http:// www.ddp.strath.ac.uk /) in dem Versuch, die Techniken des virtuellen Screenings chemisch vielfältiger Naturstoffe und ihrer synthetischen Analoga mit der schnellen Verfügbarkeit physikalischer Proben zur Prüfung zu kombinieren, ermöglicht dies eine Vielzahl von Verbindungen aus akademischen Labors in vielen verschiedenen Institutionen in einer Datenbank, die für das virtuelle Screening verwendet werden kann. Akademische Biologiegruppen schlagen auch neue und neuartige Proteinstrukturen als Ziele für das virtuelle Screening mit der Datenbank des Portals (und mit herkömmlichen kommerziell verfügbaren Datenbanken) vor. Wenn Treffer aus dem In Silicoscreening vorhergesagt werden, können die Verbindungen vom ursprünglichen Chemiker für Bestätigungstests erhalten werden. Oft besteht eine unmittelbare Verbindung zu Fachwissen für die Erstellung von Analoga, um ein Lead-Optimierungsprogramm zu starten. Trotzdem ist der Zugang zum Portal für die akademische Gruppe frei verfügbar. Die kontinuierliche Erweiterung der chemischen Datenbank bedeutet, dass es eine wertvolle und wachsende Abdeckung des chemischen Raums vieler neuartiger chemischer Verbindungen gibt. Obwohl die Verbindungen in der Datenbank des Portals in der Regel bereits in einer Dissertation oder in einer Chemiezeitschrift veröffentlicht wurden, wurden nur sehr wenige von ihnen zuvor auf biologische Aktivität getestet. Dies ist ein gemeinsames Merkmal bekannter Naturprodukte: Von den 150.000 Strukturen im SFB-Wörterbuch der Naturprodukte wurden nur 1% untersucht. Die Einführung von Metabolomics-Technologien in Naturstoff-Entdeckungsprozesse wird auf mehreren Ebenen von Vorteil sein. Durch die Erhöhung der Anzahl der Identifikationen in unseren Metabolomikdaten können Verbindungen mit neuartigen Strukturen leicht erhalten und auf jede zu untersuchende Krankheit getestet werden. Darüber hinaus wird die multiparallele Analyse mit Metabolomics-Technologien auch den Durchsatz chemischer Charakterisierungsprozesse vieler verschiedener Arten aus natürlichen Ressourcen verbessern. Da Naturstoffchemiker eine Lebensdauer von Verbindungsbibliotheken von aktiven und auch inaktiven reinen Verbindungen gesammelt haben, können diese Daten verwendet werden, um die Massenspektral- und NMR-Spektralbibliotheken zu konstruieren, was zweifellos dazu beiträgt, dass die biologischen Interpretationen von Metabolomikdaten mit weniger Schwierigkeiten durchgeführt werden. Die Fortschritte in der analytischen Instrumentierung und die ausgeklügelte Silbentrennung von Trenntechniken mit hochempfindlichen Detektoren haben einen besseren Nachweis von niedermolekularen Verbindungen ermöglicht, die in biologischen Systemen messbar sind (d. H. primäre und sekundäre Metaboliten). Diese Technologien können verwendet werden, um die Entdeckung der Naturstoffchemie voranzutreiben, um potenzielle neuartige Arzneimittelkandidaten zu identifizieren, die zur Erhaltung der Gesundheit und zur Bekämpfung von Krankheiten beitragen. Im Falle der NMR von Rohextrakten können Muster mit der multivariaten Datenanalyse leicht visualisiert und interpretiert werden. Dies kann in vergleichender Weise durchgeführt werden, wobei Unterschiede zwischen relativ ähnlichen Extrakten unterschieden werden, oder es kann mit einer spezifischen (im Allgemeinen in vitro) biologischen Aktivität verbunden sein. Letztendlich ermöglicht dies den Aufbau einer komplexen Datenbank des Metaboloms .

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